Kleopatra byla jmenována spoluvladařkou svého otce, Ptolemaia XII., počátkem roku 51 př. n. l. V této době ji podle dobových záznamů bylo sedmnáct let. Pravděpodobně v květnu téhož roku Ptolemaios XII. zemřel. Podle jeho závěti se stala královnou spolu se svým bratrem Ptolemaiem XIII, kterému bylo deset, maximálně dvanáct let. Spoluvláda znamenala v tehdejších podmínkách Egypta manželství. Jelikož král byl nezletilý (podle egyptského práva byla Kleopatra již zletilá) vznikl triumvirát (Achillás, Theodótos a Porthein tj. velitel vojska, vychovatel a učitel Ptolemaia XIII.), který vytvořil tzv. poručnickou radu a převzal moc v Egyptě S tímto stavem Kleopatra nesouhlasila a prohlásila radu za nelegitimní a docílila zrušení poručnictví nad sebou, nad spolukrálem Prolemaiem XIII. však poručnictví trvalo dále.
Již v srpnu 51 př. n. l. se vztahy mezi Kleopatrou a radou vyhrotily a Kleopatra vládla prakticky sama, na úředních listinách z tohoto období je podepisována pouze ona a mince byly raženy taktéž pouze s jejím portrétem. Kleopatra se v tomto období opírala o moc římské říše, která byla v tomto regionu dominantní. Toto její chování porušovalo ptolemaiovskou tradici, podle které osamoceně vládl král. To vzbuzovalo nelibost, v roce 50 př. n. l. situaci zkomplikovala neúroda způsobená nedostatečnými záplavami Nilu.
Do Egypta uprchl Pompeius, který byl poražen v římské občanské válce. Poručnická rada se tak dostala do bezvýchodné situace a jakékoliv její jednání by vedlo ke stejným následkům. Nakonec se rozhodli Pompeia popravit . Dva dny po Pompeiově příjezdu dorazil do Alexandrie i Julius Caesar , který ho pronásledoval a Ptolemaios mu jako dar předložil Pompeiovu hlavu a doufal, že si ho tak nakloní. Caesara to rozzlobilo a prohlásil, že zavraždili římského konzula a jeho zetě a že tato smrt pro římského občana takového postavení je potupou Říma. Vzniklé situace ovšem využil ve svůj prospěch a s jednou polovinou legie, s níž do Egypta přišel, zůstal a začal situaci v Egyptě řešit – dosadil Kleopatru na trůn.Tak se i stalo . Kleopatra mu za to porodila syna Caesariana . Všichni tři pak odjeli do Říma , kde byl Caesar zavražděn senátem.
vražda Caesara
Kleopatra utekla zpět do Egypta . Na trůn nechala nastoupit svého syna . Mezitím v Římě vypukla již zmíněná občanská válka, jejímiž hlavními aktéry jsou Marcus Antonius a Octavianus .Kleopatra se snažila nezatáhnout do této války Egypt, to však již nebylo možné. Vzhledem k faktu, že se již nešlo opírat o římské vojáky, hledala podporu u Egypťanů.
Po bitvě u Filip byl Marcus Antonius jako jeden z vítězů pověren urovnáním problémů ve východní části Římské říše, v této době se Kleopatra snažila vystupovat jako suveréní vladař, nezávislý na Římu. Toto Antonius akceptoval a zorganizoval setkání, které proběhlo zcela v režii Kleopatry.
Kleopatra se do tohoto dalšího římského vůdce a zároveň Caesarova přítele zamilovala a on do ní také. Marcus Antonius byl sice ženatý s Octavií, Octavianovou sestrou, ale opustil ji a vzal si Kleopatru. Měli spolu děti, a to dvojčata: dceru Kleopatru Sélene a syna Alexandra Helia, a poté ještě synaPtolemaia Filadelfa.
Po námořní bitvě u Actia, v níž Antonius podlehl Octavianovu loďstvu,věděla Kleopatra, že je s Egyptem konec. Proto se rozhodla, stejně jako předtím Marcus Antonius, spáchat sebevraždu. Podle pověsti se nechala uštknout hadem. Byla poslední panovnicí starověkého Egypta, po její smrti připojil Octavianus (Augustus) državy Ptolemaiovců k římské říši.
Co se týče Kleopatřiných dětí, o jejich budoucnost se postaral právě Octavianus. Caesarova syna Ptolemaia-Caesariona nechal popravit, na rozdíl od dětí ze vztahu s Marcem Antoniem, které svěřil do opatrování své sestře, Antoniově první manželce Octavii.
Kleopatra VII
Marcus Antonius